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原标题:天士力复方丹参滴丸FDA申报迎美国合作药企!四

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就一个全球性的Ⅲ期临床试验而言,其耗资至少1000万美元。在时间方面,一个新药从其发现到上市平均约需12年,而开发期的延长就使其上市后享有的专利保护期减短,延迟上市意味着销售收入的减少。制药企业要在这样一个管理愈加严格、竞争愈加激烈的环境中求得生存与发展,就必须尽力缩短新药研究开发所用的时间且同时又必须控制成本和减少失败风险。而解决这一矛盾的关键,就在于如何在整个新药开发过程中获得高质量的研究和成功地把握每一个战略性的决策。

窦金辉进一步表示,复方植物药的开发或是我国中医药国际化的一个重要突破口," 复方植物药能更好地体现多种有效成分的协同作用,中药复方的理论和使用经验,以及现代医学对重大疾病的综合疗法,都预示着复方植物药开发是一个不错的方向。"

科技世界网     发布时间:2018-09-07    医药网9月7日讯 天士力9月6日晚公告,公司、控股子公司天士力北美与美国Arbor公司三方签署许可协议。Arbor公司将出资最高2300万美金的研发付款,与天士力方共同进行复方丹参滴丸((美国FDA临床研究申报代码:T89))美国FDA临床开发研究和药政申报;天士力方则将T89相关适应症在美国本土的独家销售权有偿许可给Arbor公司;产品上市后,天士力方可获得最高5000万美金的销售里程碑付款,以及按照毛利分层提取最高可达毛利50%的销售分成。 据介绍,Arbor公司成立于2006年,总部位于美国佐治亚州亚特兰大,是一家专注于药品研发和销售的私有制药公司,目前销售超过20个NDA或ANDA批准的产品,主要包括心血管、神经科学、医院、儿科用药领域,另有多项产品正在开发中。 1998年,复方丹参滴丸以药品身份正式通过FDA的第一次临床研究申请,并于2006年再次获得FDA的IND批准,确定了预防和治疗慢性稳定性心绞痛的临床适应症,2018年其又获得了FDA对另一新临床适应症的IND批准,用于预防和治疗急性高原综合征。根据此次公告,天士力将于近期在美国地区开展一个多中心、双盲、随机对照的临床验证性研究(试验代码:T89-08-ORESA),用于满足FDA对CSA适应症的药政审批要求。在美国地区开展的双盲、随机对照AMS临床研究正在美国加州高原白山地区顺利开展中。 中药国际化探索 在推动中药现代化国际化的进程中,中药企业的努力不可或缺。其中最大的难点在于中药在国际市场上的接受度依然不高,目前只是在海外某些国家或区域零散、局部、随机地开展若干特定的中医药产品贸易,尚未形成广泛可持续展的全方位发展模式。此外,中药产品主成分由于来源于天然物质,成分复杂,受种植环境和加工方式的影响较大,导致部分产品治疗疾病的有效成分和作用靶点都无法明确判断,这类产品(包含部分经典名方在内)的临床研究更是寥寥可数,这也是中药产品在国际市场不被接受的主要原因之一。 为了提高国际市场对中药产品的接受度和认可度,在相关部门的推动和中药企业的不懈努力下,目前已有部分中药产品在国际市场上获得了临床和上市批准。其做法或对计划涉足国际市场的中药企业有一些借鉴意义。 美国: 以化药新药为准入方向 美国FDA从未把中草药作为一种药物来看待,都是以一种膳食补充剂来批准,且其中大部分都是单味成分或结构简单的复方产品。 因此,复方丹参滴丸另辟蹊径,希望以药品的名义获得FDA的批准。然而,FDA没有相关的政策支持,只能按照化药新药的要求对复方丹参滴丸进行审评,要求提供详细完整的结构组成、生产信息、质量标准、检验报告、原辅料来源、稳定性数据、非临床试验和临床试验结果等信息。加上其本就复杂的成分组成——丹参、三七、冰片相互发挥作用,要说清楚药理作用更是难上加难。 作为进入FDA市场的先驱者,天士力集团只能摸索前行,前方道阻且长,但未来可期。 荷兰: 做好质量控制和验证性临床试验 地奥心康胶囊的国际化之路相比天士力复方丹参滴丸走得快一些,从向荷兰药品评价委员会递交欧盟药品注册申请到最终获批在荷兰上市仅用了4年时间,造成这种差别的主要原因仍在于美国和欧盟两个药监部门监管体制的差异。 欧洲药品管理局有专门针对天然药品和传统中药研究、注册和审评的《传统植物药注册程序指令》和《欧盟传统草药专论》,这些指导性文件对于中药企业在欧盟的注册都有不小的帮助。 文件规定,对于在申请日之前已有长期安全使用历史的草药产品,可以进入简易审批程序,只需要做好质量控制工作和验证性的临床试验,甚至只需提供相关的文献或专家论据来证明中药产品的安全性和有效性便可以了。这为企业节省大量的人力、物力、财力和时间的同时,也大大降低了注册的难度和成本。 地奥集团正是借助这一政策的优势加快了产品获批。地奥心康胶囊1987年在我国获批上市,2006年与荷兰应用科学院合作为欧盟注册展开研究准备工作,2008年提交申请时已在国内拥有20年的安全使用经历。此外,建立了原材料穿龙薯蓣规范种植基地,并建立起一整套先进完整的检验检测设备和程序,以保证心康胶囊质量的优异稳定。2011年年底,通过基于循证医学大样本双盲临床试验,完美解答了评审人员对于药效和人种适用性的疑问,最终于2012年3月获得了荷兰MEB的上市批准,并且创造了中国医药发展史上的三个第一:全球第一个突破高纯度甾体总皂苷工业化生产的技术难题;我国第一个进入发达国家主流市场的具有自主知识产权的治疗性药品;世界上第一个获准进入欧盟市场的非欧盟成员国植物药。 结语>>> 中药产业的国际化,需要千千万万个像天士力和地奥这样的企业,从基础研究做起,充分了解产品的成分、疗效和作用机理,提高产品的质量标准,从容应对国际标准的随机双盲对照研究和GMP现场审核。希望未来有更多的中药企业大胆研究、开拓创新,让更多的中药产品以药品的名义踏入国际化的道路。

刘新民告诉记者,在如此丰富的机遇和广阔前景下,中医药领域却没有一家专业化的CRO。

窦金辉表示,尽管相比化学药,FDA 对植物药的审评要求相对灵活,但考虑到植物药原材料多种多样、化学成分复杂、有效成分不完全清楚、作用机制不完全明确、质量控制难度高等特点,FDA 对植物药的三期临床要求较高。" 从原料药到成品的质控、毒理药理数据和临床数据的要求等,国内开发者要做的工作还有很多。"

《关于促进中医药服务贸易发展的若干意见》的出台,体现出政府的大力支持,营造了加快中医药科技服务贸易发展的宏观环境,刘新民认为接下来应当在开展国际中医药/传统医药政策法规、注册标准及国际中医药/传统医药种植、研发、生产和销售等市场研究的基础上,集中国内有实力的科研机构和企业,组建专业化的中医药CRO基地,为境内外机构提供中药/植物药种植、采收、提取、分离、生产工艺、质量标准、药效评价、安全实验,以及临床疗效评价、中医药产品注册申报等中医药科技服务,发展高科技含量、高附加值、国际竞争力强的新型中医药服务贸易领域。

复方植物药开发或是突破口

科研外包,准确来讲是CRO(Contract Research Organization,合同研究组织),是指生物医药研发外包服务,即通过合同形式为制药企业和研发机构在药物研发过程中提供专业化服务的学术性或商业性科学机构。作为一个新兴的行业,CRO自上世纪80年代初起源于美国,最开始主要指临床研究(Clinical Research Organization,临床研究组织)。当时,随着美国FDA对新药研究开发管理法规的不断严谨和完善,使得药品的研究开发过程也相应地变得更为复杂、更为耗时且费用也更高,制药企业逐渐面对来自风险、时间、人力等方面的种种压力。

随着 2006 年首个植物药获得 FDA 批准上市,植物药在美国重新被认可并得以重返新药市场,诸如复方丹参滴丸、血脂康胶囊等越来越多的国内中药产品也相继在美国开展临床试验。据了解,血脂康胶囊此前已经通过美国 FDA 二期临床研究,绿叶制药也将联手阿斯利康开展后续临床研究与市场推广。

刘新民说,除了获取经济利益外,建立中医药的CRO基地还能通过承接境外机构委托的中药(草药/植物药)产品研发和产品在我国上市注册提供技术服务,以及为我国中药企业在境外上市注册的产品提供研发和境外注册技术服务,在中药(草药/植物药)产品从种植、研发到上市全过程的科技服务具体实践过程中,将会有效的促进符合国际惯例的规范化的中药研发、生产和注册标准体系的建立,推动我国中医药标准与国际标准相结合,大幅提高中医药现代化和国际化水平。

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提起服务贸易,人们不难想到旅游、销售服务这种以自然资源开发型或劳动密集型为主的传统服务行业,然而时至今日,国际服务贸易日趋知识化、技术化和资本化,服务贸易的结构已从以自然资源开发型或劳动密集型为主的传统服务行业逐步转向以资本密集型和知识技术密集型为主的服务行业。那么,中医药服务贸易中哪些是知识技术密集型呢?带着这个问题,记者采访了世界卫生组织传统医学专家顾问、中国医学科学院/中国协和医科大学药用植物研究所刘新民教授。

自 2002 年加入 FDA 来,窦金辉长期担任药物评审与研究中心 植物药审核小组的核心成员,并取得专家审评员资格,十五年间,曾为数百个植物药的临床研究申请和临床试验的顺利开展提供了安全质量及传统草药使用的支持依据。

经过近20年的发展,CRO在美国已多达300个,欧洲约有150多个。一些国际CRO已在世界几十个国家和地区建立了分支机构,形成了很强的跨国临床研究网络,近年来由于IT系统的应用和发展,更加增强和积累了CRO在实施全球性试验方面的能力和经验。CRO市场重心正向印度、中国这样不仅拥有大批工资相对低廉的优秀科学家,同时还掌握丰富临床资源的亚洲国家转移。

但窦金辉坦言,中药要在国际市场上发挥更大的影响力,需要研发者将中药与植物新药紧密结合起来,进一步加强中药作为植物新药的研发能力。" 中药国际化可以借助植物药这个新的途径,以药效明确的中药产品为起点,把质控手段指标规范化,临床指标客观化,来适应重要国际化的要求。"

刘新民更倾向于将中医药科研外包称为中医药科技服务贸易。他解释道,中医药科技服务贸易是利用中医药理论、经验、资源、技术和知识,在境内外为境外消费者提供的服务。它是我国国际服务贸易中最具特色、发展潜力和竞争力的领域,同时具备高技术含量和高附加值产业。其主要职能包括为境外机构提供源自于中药/植物药的保健品、化妆品、新资源食品、药品等所需要的原料提取、样品制备、生产工艺、质量标准、药效评价、安全实验及临床研究,以及在境内外提供中医药产品注册申报等服务,涵盖了中药产品从研发到上市等全过程。

多年从事一线审评工作,窦金辉对植物药的审评要求有着更为深刻的了解,他表示,目前 FDA 公布的新版植物药研发指南,允许未经纯化的植物药进入临床试验,某种程度上为我们的中药赴美上市和中医药国际化提供了一个机遇。

CRO虽起源于上世纪80年代,在本世纪却取得高速增长。越来越多的制药公司倾向于从外部寻求技术资源以节省经济和时间成本。英国Visiongain咨询公司《药物研发外包:全球市场展望(2011~2021年)》中指出,全球CRO市场2010年为83亿美元、2015年约为162亿美元、2020年将达到300亿美元。

密西西比大学客座教授、FDA 原药理毒理审评员、植物药审评负责人窦金辉

刘新民说,国际上CRO已经从临床研究扩展到包括新药早期发现、药效研究、安全性评价和临床实验,乃至代理新药注册申报等新药研发全过程的服务。CRO作为一种充分整合外部优势资源的组织,可以在短时间内迅速组织起一个具有高度专业化的和具有丰富研究经验的新药研发队伍,能最有效地分担风险、节约成本、缩短研发周期,促使产品快速上市,是社会分工更加专业化和风险平均化的产物。

据了解,投入研发一线,加强对青蒿复方的研究,也是窦金辉选择回国的目的和未来的规划。

在刘新民看来,我国丰富的临床病种资源,相对较低的高智力人力成本,以及近年来在中药产品尤其是复方产品方面形成的质量控制、生产工艺和整体动物药效和安全性研究能力在国际传统医药领域具有很强的竞争力,这些都是发展中医药科技服务贸易的优势所在。

谈到中医药国际化时,窦金辉表示,中医药国际化在一定程度已经实现,比如欧洲的草药、加拿大的天然保健品和美国的膳食补充剂等都已经成为中药为人类健康服务和防病治病的工具。

在我国GCP(《药品临床试验管理规范》)第32条中规定:“申办者按国家法律、法规等有关规定,向国家食品药品监督管理局递交临床试验的申请,也可委托合同研究组织执行临床试验中的某些工作和任务。”

对此,窦金辉认为,和美国植物药一样,中药也是用植物的混合物活性成分来防病治病,与其他传统替代医学相比,中草药又有着更加广泛和悠久的使用经验,因此中药在美国上市新植物药的竞争中有其独特的潜力和优势;另外,随着沟通的不断加深和更多植物药进入临床和上市,FDA 在 ICH 指南的基础上,对植物药的管理也会更多考虑到复合物包括复方中药对某些疾控防治的潜在优势,并在政策层面支持更多安全有效的植物药上市,来更好满足公众健康的需求。

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中药国际化迎新机遇

多年来走访世界各国的刘新民认为,我国中医药的研发能力在国际传统医药领域水平并不低,特别是硬件设施条件相当好。但是国际有影响的传统草药/植物药生产企业却鲜少知道中国有能力承担草药/植物药产品科研外包的工作。

人民网北京 3 月 26 日电 3 月 24 日,由中华中医药学会和人民网 · 人民健康主办,中国初级卫生保健基金会承办的 " 中医药国际化发展论坛 " 在京举办。会议期间,密西西比大学客座教授、FDA 原药理毒理审评员、植物药审评负责人窦金辉博士接受了人民健康专访,窦金辉表示,中药越来越被国际市场认可,复方植物药或是中药研发的重要突破口。

当务之急,刘新民认为是建立中医药的CRO基地。

市场前景广阔

当务之急是建中医药CRO基地

当前国际服务贸易日趋知识化、技术化和资本化,中国服务贸易内部结构失衡的现象长期存在。刘新民说,发展中医药科技国际服务贸易,对于推动中医药现代化和国际化、促进中医药走向世界、提高我国在国际服务贸易中的竞争力具有重大意义。

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